安吉县中医院

　　一、去势治疗

　　PC的去势治疗(Androgen-Deprivation Treatments，ADTs)包括手术去势和药物去势两种方案。手术去势采用双侧睾丸切除术或双侧睾丸实质剥脱术，药物去势包括应用雌激素类药物、GnRH-a类药物和GnRH-ant类药物。

　　Huggins和Hodges首先证实了应用雌激素或手术去势治疗转移性PC有效，从而确立了手术去势作为晚期PC内分泌治疗的“金标准”，并沿用至今。美国退伍军人泌尿外科协作组经随机对照临床研究发现雌激素治疗可以缓解PC的症状，但不能提高患者的生存率(Surg Gynecol Obstet 1967;124：1011-7.)。应用己烯雌酚5 mg/d会使非肿瘤死亡率增加36%。

　　经大量的临床研究证实，LHRH-a与手术去势治疗晚期PC的疗效相同。由于初次注射LHRH-a会引起血清睾酮的一过性升高，可能导致患者临床症状加重，因此，禁止对伴有脊髓压迫、尿路梗阻或由于疾病进展所致疼痛加重的PC患者首选这类药物。可在使用这类药物前，先用2周的非甾体类抗雄激素药物，如氟他胺、比卡鲁胺等，可避免或减轻由于血清睾酮的一过性升高导致的疾病进展，临床症状加重。

　　GnRH-ant类药物是一种新型内分泌治疗晚期PC的药物，能竞争性对抗内源性GnRH与垂体中受体结合，快速降低血清中睾酮水平，且不会像使用GnRH-a时产生血清睾酮一过性升高。Ⅲ临床研究结果显示该药物在维持睾酮至去势水平方面可以获得与GnRH-a治疗相同的效果，在降低PSA水平及其对缓解晚期PC患者的临床症状方面也与GnRH-a疗效相同。

　　手术去势的优势在于可以使血清睾酮迅速下降，并维持在极低水平，费用低廉，目前仍是我国晚期PC内分泌治疗的主要方法。其主要缺点是对患者造成负面的心理影响。雌激素与手术去势相比，其所造成的心理负担小，费用低廉，但口服雌激素可导致严重的心血管毒性。GnRH-a类药物有可逆性，通常在停止用药6～9个月后，低血清睾酮所致的症状就会缓解，与雌激素相比GnRH-a类药物降低了心脏毒性及其他不良反应。GnRH-ant是目前最新的PC内分泌治疗药物，但随使用时间延长，该药物出现过敏反应几率增加，因此美国FDA只批准GnRH-ant类药物对无其他可选去势治疗的晚期PC患者使用。

　　ADT的问题在于会导致患者骨质丢失加速，增加骨折的风险，此外ADT会导致男性乳房发育及潮热等不良反应，以及增加冠心病、糖尿病等患病风险。

　　二、抗雄激素药物

　　抗雄激素药物可分为甾体类和非甾体类两种，甾体类药物在体内有激素活性，而非甾体类在体内无激素活性，仅通过与雄激素受体结合阻断雄激素发挥作用。

　　⒈甾体类抗雄激素药物

　　欧洲癌症治疗协作组通过Ⅲ期临床随机对照研究(J Urol，1986，136:624-631.)，对比了雌激素、醋酸环丙孕酮(cyproterone acetate，CPA)和醋酸甲羟孕酮治疗晚期PC患者的效果，结果显示：在OS、TTP上，雌激素组和CPA组并无明显差别，但CPA组的心血管不良反应较雌激素组少(10% vs. 34%)。

　　Thorpe等(Eur Urol，1996，29：47-54.)报道了单用戈舍瑞林、单用CPA、戈舍瑞林+CPA治疗转移性PC前瞻性、Ⅲ期临床随机对照研究结果，结果显示：联合用药组与戈舍瑞林单药组在中位TTP无统计学差别，但是戈舍瑞林单药组与CPA单药组中位TTP分别为346天、225天，有统计学差别(P =0.016)。

　　⒉非甾体类抗雄激素药物

　　现有非甾体类抗雄激素药物(Nonsteroidal Antiandrogens，NSAA)都是口服药物，使用方便，且有可逆性。主要毒副反应包括男性乳房发育、潮热等，停服药物后毒副反应可以缓解。

　　2000年Seidenfeld等报道了使用单药治疗进展性PC的系统回顾及meta分析结果(Ann Intern Med，2000，132：566-577.)。其中包括对比ADTs与单用抗雄类药物的效果。8项研究共包括2 717例患者，结果显示：单用NSAA治疗与ADTs在OS上无显著统计学差别，但单用NSAA治疗的患者因毒副反应中断治疗的发生率高于GnRH-a(4%～10% vs. 0%～4%)。

　　三、联合雄激素阻断

　　前列腺癌研究者协作组回顾分析多项有关CAB治疗晚期前列腺癌的随机临床研究指出(Lancet，2000，355：1491-1498.)，与单纯去势相比，ADTs联合用非类固醇类抗雄激素药物的CAB可以延长总生存期3～6月，平均5年生存率提高2.9%。虽然CAB的治疗效果尚存在争议，但从上述研究结果来看，对于晚期前列腺癌，延长近6个月生存期和提高5年生存率近3个百分点，还是很有实际意义。

　　四、间歇内分泌治疗

　　IHT与连续内分泌治疗(CHT)一直是前列腺癌领域争论较多的话题，相关研究较多。但由于前列腺癌病情复杂，干扰因素较多，严格意义的前瞻性、随机、对照临床研究很难实施，目前尚无定论。最近一项随机、开放、Ⅲ期临床研究(Mottet N，Goussard M，Loulidi S，et al.Abstract 44，EAU 2009.)，比较CHT与IHT新诊断的前列腺癌骨转移患者的效果。两组患者总生存率和无疾病进展生存无显著差异，生活质量评分也无显著差异，而IHT的优势主要在于经济方面。需要指出的是，IHT是指间断使用内分泌治疗的方法，而手术去势本身就是一种持续内分泌治疗，手术去势后再间断使用抗雄激素药物不能被称为IHT。IHT的停药时间与重新开始治疗时间尚无统一标准，不同报道之间不尽相同。采取IHT也有可能加速雄激素依赖向非雄激素依赖转变，治疗间歇期癌病灶可能进展，因此，采取IHT时也要慎重考虑。

　　五、辅助内分泌治疗与新辅助内分泌治疗

　　多项随机研究均证实，局限性高危或局部晚期前列腺癌放疗后辅以抗雄激素治疗，可以提高患者总生存率和肿瘤特异性生存率。一项最近发表在新英格兰医学杂志上的研究指出，局部晚期前列腺癌患者放疗后辅以3年内分泌治疗，5年生存率较6个月内分泌治疗者有所较高(19.0% vs. 15.2%)。长期内分泌治疗组无生殖系统及胃肠道严重不良反应，但可能出现潮热、性功能障碍等方面问题，总体生活质量评分无显著差异[N Engl J Med. 2009 Jun 11;360(24)：2516-27.]。

　　新辅助内分泌治疗(NHT)也是争议颇多的一个问题。有学者认为可以降低肿瘤切缘阳性率，降低淋巴结阳性率，降低局部复发。但新的一项荟萃分析结果显示NHT并无生存期优势[Cochrane Database Syst Rev 2006;(4)：CD006019.]。NHT的实际意义值得商榷。

　　小结

　　经过60多年的基础与临床研究，对内分泌治疗激素敏感型晚期PC的方案达成了共识，2007年美国临床肿瘤学会制订的《前列腺癌诊治指南》中推荐采用双侧睾丸切除术或促性腺激素释放激素类似物作为初始去势治疗方案。单独应用非甾体类抗雄激素药物治疗可以作为备选方案，也可采用联合雄激素阻断治疗方案。不推荐单独应用抗雄激素药物治疗作为初始治疗方案。目前，除用于临床试验研究目的外没有足够的证据支持间歇雄激素阻断治疗方案。而雌激素作为二线内分泌治疗方案