廊坊市中医院

　　大剂量化疗加自体造血干细胞移植(ASCT)已成为65岁以下初治的多发性骨髓瘤(MM)患者的最佳治疗，但大多数患者仍不可避免复发。近年，双次ASCT和有计划、连续性ASCT后非清髓性/减低剂量预处理方案的异基因移植(NST/ RICT)策略成为人们关注的焦点。

　　◆ 双次自体移植的益处

　　TTⅠ研究中共纳入231例<65岁的MM患者，平均51岁，53%Durie-Salmon分期为Ⅲ期，平均血清β2微球蛋白(β2-MG)为3.1 g/L，平均C反应蛋白为4 g/L。患者在2次连续大剂量化疗+ASCT后， 无事件生存期和总生存期分别为43个月和68个月，明显好于历史对照。

　　以后，在TTⅡ研究中，沙利度胺被加入到双次移植中，其疗效较TTⅠ进一步提高，5年持续完全缓解率(CR)为60%，5年无事件生存率(EFS)为50%，中位随访期2.5年时总生存期还没有达到，对总生存期没有影响。最近，TTⅢ研究正在进行，硼替佐米被加入到诱导方案和移植后巩固治疗中。

　　在法国IFM 94研究中，399例初治患者被随机分配接受单次ASCT治疗或双次移植。结果显示，双次移植组7年EFS和总生存率(OS)分别是20%和42%，而1次ASCT者分别是10%和21%，双次移植使患者EFS和OS提高1倍。IFM 94研究表明，中位随访期超过4年，才能双次ASCT看出对生存的好处。在IFM 94研究中，完成2次ASCT者总CR率较接受单次ASCT者高(63%对49%)，在第2次ASCT后3个月内未达到CR或非常好的PR者似乎能从双次移植中获得更多益处。Bologna 96的资料也显示，双次ASCT对那些对一线治疗无效和(或)在第2次移植后未达到CR或接近CR者有特别的好处。

　　最近，随访时间最长的(中位随访期12年，最长15年)TTⅠ研究长期结果已经发表， 231例接受双次移植患者取得了从未有过的良好预后，12年CR、EFS和OS分别为20%，14%和30%，生存曲线显示EFS在开始1～3年内呈迅速下降趋势，在4～10年间变得平缓，以后逐渐进入平台期，提示早期双次移植获得良好预后的患者有可能治愈。

　　◆ 影响双次自体移植疗效的因素

　　在TTⅠ研究中， 87例第1次大剂量化疗后达到CR的患者中有17例持续CR，平均EFS持续时间为31个月。随访结束时，全部63例生存者中，19%在治疗前有细胞遗传学异常(CA)，38%在治疗间歇期出现CA，17例持续CR者中有10例从未有过CA，4例随后出现CA者中3例治疗后缓解，而3例治疗前有CA的患者中2例转为正常，1例持续存在。

　　该结果说明，在第1次ASCT后早期获得CR的患者接受双次ASCT获得长期生存的可能性较大。但这部分患者所占的比例较低，且通常都有预后良好的生物学特征，因此单纯进行2次ASCT可能难以克服患者自身的高危因素。对于一些高危患者，如血清β2-MG水平较高和伴有细胞遗传学异常(特别是13号染色体异常)的患者，即使进行2次ASCT，生存期仍较短(中位生存期<2年)。因此，有必要探索一些新的药物和治疗措施以改善该类高危患者的预后。

　　在法国随后进行的IFM 9903-04的研究中，研究对象被确定为年龄<65岁且有以下2种不良预后因素(β2-MG>3 mg/L和13号染色体缺失)的初治MM患者，这些患者接受4个周期VAD方案诱导治疗和大剂量马法兰+ASCT治疗。如果患者有HLA相合的同胞供者，就进行减低强度预处理方案的异基因造血干细胞移植(RICT)(即IFM 99-03研究)，如果无合适供者就接受第2次ASCT(即IFM 99-04研究)。第2次预处理采用剂量增强的马法兰方案，加或不加抗IL-6单抗。IFM 99-04研究证实第2个预处理方案用剂量强化的马法兰疗效令人鼓舞，中位OS和EFS分别是41个月和30个月，但加IL-6单抗并未提高疗效。

　　该研究表明，采用剂量逐渐增强的预处理方案(IFM94研究中马法兰的总剂量为280 mg/m2，而IFM99中马法兰的总剂量为420 mg/m2，并加入大剂量地塞米松)的双次ASCT能在一定程度上改善高危患者预后，但可能还需结合一些新治疗措施，如添加沙利度胺、硼替佐米等来克服这些不良生物学因素。

　　◆ 有计划、连续性自体移植后NST/RICT

　　该策略考虑先用ASCT降低肿瘤负荷，然后通过异基因移植物的移植物抗骨髓瘤(GVM)效应来根除微小残余病变，从而达到长期控制疾病的目的。研究表明，ASCT后进行NST/RICT与传统的清髓性异基因移植相比，同样疗效显著，且移植相关死亡率(TRM)大大降低，该策略似乎在化疗敏感者中疗效较好。

　　西雅图的研究还显示，移植前对化疗敏感者的TRM相对较低(只有7%)。患者存在慢性移植物抗宿主病(GVHD)预示其有较好的EFS和OS，而急性GVHD对预后有明显的不良影响。然而与双次ASCT一样，对于预后不良[如13号染色体缺失及(或)β2-MG>3 mg/L]的高危患者，接受NST/RICT后的生存仍然不理想。

　　尽管多数有关联用NST/RICT的研究随访时间较短，但来自IFM 99-03的早期危险性研究中却发现复发率高达46%。西班牙骨髓瘤组的研究纳入了141例第1次ASCT后未达到CR或接近CR(nCR)年龄<70岁的患者，根据能否提供HLA相合的同胞供者，患者被分入第1次ASCT组或RICT组(以马法兰+氟达拉滨作为预处理方案)。56%的患者不能完成第1项措施，特别是年龄相对较大者。尽管异基因移植组CR率较高，但TRM也较高，使得两组生存率相似。

　　最近刚刚发表了IFM 9903-04研究的最终结果。在IFM 99-03研究中，接受有计划、连续性大剂量马法兰+ASCT后RICT者OS和EFS与IFM 99-04研究中接受2次连续ASCT者相比无显著差异。在24个月中位随访期，166例随机接受双次ASCT组患者与46例完成了全部IFM 99-03计划的患者相比，EFS相似(分别为35个月和31.7个月)，而接受双次自ASCT者的OS明显好于接受RICT者(分别为47.2个月和35个月)。因此，目前的资料表明，对于高危初治MM患者，ASCT后接受NST/RICT并不比双次自体移植的效果更好，而异基因移植给患者生存上带来的好处有可能在一定程度上被一些移植相关的晚期并发症所抵消，因而在总生存方面双次ASCT似乎更具优势。